鳉鱼的短暂生命如何揭示人类衰老的秘密？

“这是一个家庭项目，让我告诉你，”Anne Brunet研究小组的博士后陈说。“我全家都在建造喂食器。我们家不同的地方都有焊接台——我爸爸会做一个部分，我妈妈会组装它们。

这个家庭手工动机是Brunet的研究小组与邻近的Tony Wyss-Coray实验室（Costa是一名研究生）之间的雄心勃勃的合作，通过研究非常短命的非洲绿松石鳉鱼来破解有关衰老本身生物学的古老问题。在完成了一个前所未有的系统来研究从孵化到坟墓的鳉鱼衰老之后，该团队现在的目标是揭开延长我们自己健康寿命的秘密。

一项详细介绍该项目的研究于 2022 年 12 月 19 日在 eLife 上发表。

健康饮食，健康老龄化

无论你放眼望去，似乎都有一个新的“基于科学”的计划，让你过上更长寿更好的生活。从地中海鱼类和豆类饮食到对早餐持怀疑态度的“间歇性禁食”，人们越来越相信，整理我们的膳食计划可能是达到健康老年的关键。

虽然其中一些说法有部分证据，但严格测试它们是困难的。原因何在？人类只是活得太久了。进行寿命研究需要几十年的时间，以梳理寿命与饮食之间的关系。但这正是Brunet和Wyss-Coray的合作现在正在解决的问题，该合作旨在解决一项艰巨的任务，即研究外部年龄相关因素如何塑造我们的整个寿命，包括我们如何衰老以及最终我们如何死亡。

研究小组转向了鳉鱼，在其四到六个月的短暂寿命中，显示出许多与人类相同的与年龄相关的疾病过程。通过用这些短暂的鱼代替人类受试者，Brunet和Wyss-Coray小组可以自由地追求原本不可能的研究项目：同时监测数百只鳉鱼寿命的各个方面，从摇篮到坟墓，在这个过程中获得了长达数十年的人类衰老过程的高度浓缩版本。

研究人员以前曾使用其他脊椎动物模型来研究衰老，但没有一种像鳉鱼那样容易扩展。对于Brunet来说，正是这种可扩展性，结合该团队开创的遗传工具，包括鱼基因组测序和CRISPR基因编辑的应用，使这种生物成为一个如此引人注目的模型。

这就是喂鱼器的用武之地

为了24/7全天候培养和监控数百只鳉鱼，需要一群眼花缭乱的研究生熬夜，每天晚上，持续数月或数年。为了使这一雄心勃勃的努力成为可能，Brunet实验室开发了一种自动护理和观察系统，以跟踪鱼类在整个生命周期中对衰老的影响。该系统的核心是由Andrew McKay开发的可定制的喂养系统，Andrew McKay是Brunet实验室的前研究生，现在在Genentech工作，是该团队新eLife研究的主要作者。该系统允许研究人员全天候自动喂食，同时准确控制和监控鱼在吃什么以及何时进食。

每个鳉鱼缸都配备了一个电池供电的旋转盘，该旋转盘在喂食器的一端吸收食物，并在另一端分配食物。当食物围绕喂料器旋转时，它会在由LED和光敏电阻组成的基本光传感器之间通过。食物阻止LED照射到光敏电阻上，自动将一次喂食轮换记录到团队的数据库中。

像大多数生物实验室一样，Brunet实验室不是为复杂的工程项目而建立的，所以一旦斯坦福神经科学大楼重新向研究人员开放，Chen，Costa和Wyss-Coray实验室的第三位博士后Ian Guldner开始利用Wu Tsai Neuro的沙盒实验室。该实验室是神经科学设施中的通用协作空间，为开发系统和生产自动喂料器提供了充足的空间，首先用于概念验证，然后用于其他实验。Brunet实验室将这种喂食系统与全面的视频监控系统配对，因此研究人员不仅可以决定这些鳉鱼吃什么，还可以跟踪它们如何随着时间的推移而生长，衰老和下降。

在他们新的eLife研究中，Brunet实验室与Wyss-Coray实验室合作，使用喂养系统来证明饮食对鳉鱼寿命的影响。设置喂食器以限制鳉鱼进食的数量和时间，研究人员发现，饮食受到限制的雄性鳉鱼实际上往往寿命更长，而雌性鳉鱼无论食物摄入量如何，寿命都相同。

当然，饮食不仅是影响衰老的因素，也是衡量衰老的有用工具。使用视频监控系统记录这些鱼在其生命周期中关键时间点的行为，合作者能够建立一个联想学习测定，其中他们训练鳉鱼将自动掉落食物与红色LED灯相关联。通过监测鳉鱼一生中的这种学习能力，该团队试图了解认知健康如何随着年龄的增长而变化。

这些基线数据现在将作为团队寻求可能有助于在老年时保持认知健康的干预措施的宝贵比较点。

“通过这项研究，饲喂系统特别有用，因为我们可以对其进行编程，以根据需要多次喂鱼，”陈说。陈说，这使得该系统比目前可用的商业模式有了巨大的改进，这种模式只能以预设的数量分配食物 - 这将严重限制实验室设计希望在未来进行的高精度研究的能力。

了解自然衰老过程的基础

布鲁内特实验室希望测量的不仅仅是饮食。这些监控和进料系统使实验室能够设计任何类型的生命周期、大批量项目。Chen，Costa和Guldner正在从事的一个项目：鳉鱼RNA测序图谱。

该项目在不同生命阶段记录属于鳉鱼的器官组织中的mRNA数据。在小鼠中成功尝试，目标是了解鳉鱼衰老过程的关键特征 - 在人类中发现的相同特征 - 可能既不同又在鳉鱼的器官中相互关联。

“通过测试同一动物的不同器官如何老化，我们可以为理解自然衰老的过程提供基础，”科斯塔说。“这为比较延长寿命的不同方法的功效提供了基线。

Chen和Costa各自使用这个强大的寿命研究平台来探索自己关于衰老生物学的问题。

就她而言，Chen研究交配如何影响脊椎动物的衰老和寿命。过去的研究表明，交配会缩短果蝇等无脊椎动物的寿命，Chen有兴趣设计以鳉鱼为中心的研究，以帮助理解它是如何工作的。

“我希望聚焦'性史'，这是许多衰老研究忽视的生物体生活史的重要组成部分，”陈说。“我想激励对性史进行更好的临床跟踪，以便我们能够更好地研究其在人类衰老中的作用。

与此同时，Costa对衰老本身的影响感兴趣，特别是对脊椎动物免疫系统的影响。

“随着人类年龄的增长，我们通常无法产生有效的免疫反应，并且更容易受到炎症和自身免疫性疾病的影响，”科斯塔说。了解这在鳉鱼中的工作原理可能有助于研究人员设计出随着年龄增长保持免疫系统功效的方法。

实验室还远未了解间歇性禁食或地中海饮食究竟如何帮助我们更好地衰老，甚至为什么。但它们仍然渴望得到答案——在一种不寻常的动物和大量工程的帮助下，它们坚定地在寻找。